2023年6月19日，我校藥學(xué)院人參皂苷藥物化學(xué)生物學(xué)研究團(tuán)隊以煙臺大學(xué)為唯一作者單位在藥物化學(xué)領(lǐng)域國際一流期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在線發(fā)表長篇研究論文“Discovery of Pyxinol Amide Derivatives Bearing Amino Acid Residues as NonSubstrate Allosteric Inhibitors of P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance” (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00283)，該研究成果為P-糖蛋白非底物型變構(gòu)抑制劑的設(shè)計、開發(fā)及腫瘤化療中多藥耐藥問題的解決提供了參考。
多藥耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因，發(fā)生的機制較為復(fù)雜，其中P-糖蛋白作為腫瘤細(xì)胞中最為常見的導(dǎo)致多藥耐藥的關(guān)鍵蛋白，抑制其功能，減少抗腫瘤藥物的外排已經(jīng)成為逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的有效策略。然而，現(xiàn)有的P-糖蛋白抑制劑，如tariquidar、zosuquidar等第三代抑制劑，多為P-糖蛋白底物，即底物型抑制劑，能被P-糖蛋白外排，使其療效受限。因此，開發(fā)P-糖蛋白非底物型變構(gòu)抑制劑，可能是解決化療過程中多藥耐藥問題的更有力手段。
本團(tuán)隊以人參皂苷在人肝臟中的主要活性代謝產(chǎn)物——pyxinol為母核結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以化學(xué)生物學(xué)和藥物分子設(shè)計合成為主要研究方向，針對腫瘤多藥耐藥的P-糖蛋白靶點，構(gòu)建了系列高活性抑制劑，并利用P-糖蛋白N端的潛在變構(gòu)位點進(jìn)行虛擬篩選，然后在蛋白分子水平、細(xì)胞水平及動物進(jìn)行了確證。該研究將有力引導(dǎo)并推動P-糖蛋白非底物型變構(gòu)抑制劑的研究與開發(fā)，為新型腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的發(fā)現(xiàn)，提供了一種全新的策略。
人參皂苷藥物化學(xué)生物學(xué)研究團(tuán)隊帶頭人楊剛強博士為本論文的第一作者及通訊作者，王洪波博士為共同通訊作者，相關(guān)工作得到了山東省高等學(xué)?！扒鄤?chuàng)人才引育計劃”、國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者等的資助。
來稿時間：6月20日 審核：劉希斌 責(zé)任編輯：徐揚
